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问题的提出：我始终认为高考试题需要考查考生的学科思维，这也是核心素养方面没有思维含量而纯记忆的考查不能起到选拔作用。近年来，各地的高考试题质量参差不齐，风格各异。个人感觉北京、广东和山东等地方的考试题相对质量更高一些。下面列举一道广东高考试题（排列在16道选择题中的第9题），试题难度适中。
试题：（2025年广东高考题）VHL基因的一个碱基发生突变，使其编码区中某CCA(编码脯氨酸)变成CCG(编码脯氨酸)，导致合成的mRNA变短，引发VHL综合征。该突变（ ）
A. 改变了DNA序列中嘧啶的数目
B. 没有体现密码子的简并性
C. 影响了VHL基因的转录起始
D. 改变了VHL基因表达的蛋白序列
解析：根据中学生物学知识范围，该试题大多数考生会采用排除法。VHL基因编码区某CCA变成CCG，只是将一个腺嘌呤替换为鸟嘌呤，DNA序列中嘧啶（T和C）数目不变，A错误；CCA和CCG都编码脯氨酸，不同密码子编码同一氨基酸，体现了密码子的简并性，B错误；题干中所涉及的基因突变发生在基因的编码区，而不是启动子区域，不影响 VHL基因转录起始，C错误；合成的mRNA变短（中学生物能解释的就是：提前出现终止密码子），使翻译提前终止，蛋白序列缩短，D正确。故答案为D。
关于基因突变的分子基础，已经比较全面的必修《疑难解惑》（第303页），在基因同义突变时，表型也有可能会改变。
试题中出现了多个必备知识：（1）基因的结构（具有遗传效应的 DNA 片段，其结构的核心是编码区与非编码区的组合）；（2）基因的表达（指基因中的遗传信息通过转录和翻译（真核生物含转录后加工），最终转化为具有生物活性的蛋白质（或功能 RNA，如 tRNA、rRNA）的过程，核心遵循中心法则）；（3）基因的编码区（基因中能够转录为RNA，且最终能指导蛋白质合成的核苷酸序列）；（4）基因突变中碱基对替换（指DNA分子中一个碱基对被另一个不同的碱基对取代的突变方式，也是生物界最常见的基因突变类型。其核心特点是不改变突变位点之后的密码子阅读框，影响范围通常局限于单个密码子）；（5）同义突变（指基因的编码区发生碱基改变后，对应的密码子虽然改变，但编码的氨基酸并未发生变化）；（6）密码子的简并性（指一种氨基酸对应两种或两种以上密码子的现象）；（7）启动子（基因非编码区上游的一段特殊DNA序列，是RNA聚合酶识别、结合的核心位点，其核心功能是启动并调控基因的转录过程）。
试题题干中会产生疑问：既然基因突变中碱基对替换，又是同义突变，怎么会导致合成的mRNA变短？
1.拓展：VHL综合征及其机理
von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征，又称VHL病，希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病。
致病机理：VHL综合征是由VHL基因的突变引起的，导致编码的VHL蛋白功能丧失。VHL基因是一种抑癌基因，位于染色体3的短臂上（3p25~26）。
VHL蛋白的生理功能：编码含有213氨基酸的VHL蛋白。VHL蛋白作为E3泛素连接酶复合体的组成成分，通过泛素化途径参与缺氧诱导因子HIF的降解。VHL基因突变时，VHL蛋白功能丧失，导致HIF不能被正常降解而累积，引起下游分子（如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等）表达升高而导致多肿瘤的发生。这一机制的发现与2019年诺贝尔生理学或医学奖 "细胞氧感知通路" 研究直接相关。
2.拓展：VHL基因的一个碱基发生突变，使其编码区中某CCA(编码脯氨酸)变成CCG(编码脯氨酸)，怎么会导致合成的mRNA变短？
该同义突变的位点同时位于外显子的剪接调控元件中，破坏了前体mRNA（pre-mRNA）的正常剪接过程，导致成熟mRNA因缺失部分外显子序列而变短。
（1）真核基因编码区的 “双重功能”
真核生物外显子的核苷酸序列并非只有 “编码氨基酸” 这一个功能，部分序列还承担剪接调控的作用，这类序列被称为外显子剪接增强子（ESE）。
编码功能：作为密码子指导氨基酸合成（如CCA编码脯氨酸）。
调控功能：作为ESE结合SR蛋白（一种剪接因子），帮助剪接体精准识别外显子与内含子的边界，确保内含子被切除、外显子被完整保留并拼接。
简单地说，这个CCA序列是 “一序列双功能”，既编码脯氨酸，又是剪接调控的 “信号标记”。
（2）突变导致mRNA变短的核心机制
当CCA突变为CCG时，虽然密码子的简并性让氨基酸仍为脯氨酸（同义突变），但破坏了ESE的核苷酸序列，引发异常剪接，具体过程如下：
正常剪接（未突变时）：CCA所在的ES 序列能高效结合SR蛋白，剪接体据此识别外显子的两端边界，精准切除内含子，将所有外显子按顺序拼接，生成全长的成熟 mRNA。
异常剪接（突变后）：CCA→CCG改变了ESE的碱基组成，导致SR蛋白无法结合（或结合能力大幅下降）；剪接体失去了识别该外显子的 “信号标记”，会误将这个外显子当成 “内含子”，在剪接时将其与真正的内含子一起切除；最终拼接形成的成熟 mRNA，因缺失了一段外显子序列，长度自然变短。
因此，从翻译层面上看，突变仅改变密码子的第三位碱基，密码子简并性保证了氨基酸不变，对蛋白质的直接序列无影响；从转录后加工层面上看，突变破坏了剪接调控元件，导致外显子丢失，mRNA长度缩短。
高中生物学中容易理解的逻辑链：VHL基因编码区同义突变（CCA→CCG）→破坏外显子剪接增强子（ESE）→剪接体识别异常→误切部分外显子→成熟mRNA 缺失外显子序列→mRNA 变短。
总之，上述事例可知，同义突变≠无影响。除了影响剪接，还可能影响mRNA稳定性、翻译效率，体现了真核生物基因表达的复杂性。
